Paredes y el Ejército se habían desprestigiado ante el juicio público, pero su retórica belicista lo obligaba a salir al frente, de manera que solicitó el permiso del Congreso, que nombró interino a Nicolás Bravo. Paredes retrasó su salida seguro de que perdería el poder. En efecto, cuando la preparaba, el 4 de agosto de 1846 "a las cinco de la mañana, un cañonazo de la Ciudadela anunció un nuevo pronunciamiento", escribió José Ramón Malo en su Diario. El general Mariano Salas apoyaba el federalismo y la vuelta de Santa Anna, y asumió la Presidencia interina, acompañado de don Valentín Gómez Farías. Paredes fue apresado y después exiliado.
Antes de finalizar el mes de agosto, Santa Anna regresaba del exilio. Para cruzar el bloqueo norteamericano había simulado aceptar las ofertas de Polk de facilitar la firma de un tratado de paz, pero el arreglo se filtró en la prensa norteamericana y, reproducido por la mexicana, iba a vulnerar el frente mexicano, pues alimentaría dudas sobre la lealtad del jefe del Ejército y más tarde Presidente de la República.
A su llegada, Santa Anna declaró restablecida la Constitución de 1824, lo que incidiría en una gran desorganización de la administración del país, pues cambiaban las autoridades, las leyes, las relaciones entre el gobierno nacional y los gobiernos estatales y, restablecidos los ayuntamientos, celosamente buscarían defender las facultades que habían tenido durante el federalismo. Esto en un momento tan inoportuno, cuando hacía falta la unidad y la coordinación de fuerzas, fue costoso. Además, las aspiraciones políticas y los problemas locales iban a distraer la atención de la guerra, lo que sumado a la carencia de recursos dejaría todo el peso de la defensa en un gobierno nacional débil, sujeto de nuevo al contingente que debían aportar los estados, que sólo excepcionalmente cumplirían.
Mientras tanto, el Ejército del Norte se retiró lentamente hacia Monterrey al mando de Mejía, quien al llegar a esa ciudad preparó su fortificación. Fue relevado por Ampudia, a pesar de la oposición de los federalistas locales, quienes suplicaron a Farías reconsiderar el nombramiento, sin resultado. Los autores de los Apuntes para la historia de la guerra con Estados Unidos comentan:
(...) este nombramiento por mil títulos impolítico, resucitó antiguas prevenciones que se desarrollaron de tal modo, que varios jefes escribieron a México mostrando su descontento; la prensa denunció ese disgusto, y se engendraron vivas antipatías que fueron al fin de funesta trascendencia.
El malestar generado por el nombramiento de Ampudia se incrementó con el cambio de planes de defensa implementados por Mejía, en especial por la demolición de la fortificación de Tenería, la cual trataría de reedificar el ingeniero Luis Robles.
En Monterrey confluyeron tres tropas diferentes, según Balbontín: los veteranos del antiguo Ejército del Norte, denominados "bocas de palo" por haber perdido la costumbre de comer; las del general Ampudia a las que llamaron "los polkos" y, por último, las recién llegadas de la capital, motejadas como "los redentores".
Taylor emprendió la marcha hacia Monterrey el 14 de septiembre. Los habitantes que podían hacerlo empezaron a salir de la ciudad al acercarse las tropas el día 19. La presencia de los invasores el día 20 sorprendió a Monterrey en la celebración de sus 250 años. El sitio se extendió del día 20 al 24. Las casas estaban fortificadas y las calles atrincheradas, pero los continuos cambios de gobierno civil y la incomunicación de éste con Ampudia, así como las diferencias entre los jefes, obstaculizaron una defensa efectiva. Por falta de coordinación, se abandonaron las fortificaciones, y de inmediato fueron ocupadas por el enemigo; por la misma razón, el gobernador Francisco de Paula Morales, el 23, tuvo que dirigirse a Taylor para que permitiera la salida a civiles que estaban siendo sacrificados inútilmente, pero no obtuvo respuesta. Los habitantes y los soldados lucharon denodadamente, de manera que cuando el día 24 Ampudia y una junta de jefes decidieron negociar la capitulación con el general Worth, la población se sintió traicionada, pues convertía en inútiles los sacrificios hechos. Como había recursos suficientes para sostener la lucha, Morales estaba dispuesto a combatir hasta al último hombre, pero a media noche del mismo 24 se llegó a un acuerdo "honorable":
El Ejército Mexicano saldría de Monterrey con tambor batiente y banderas desplegadas, llevando la tropa una parada de cartuchos por plaza y una batería de batalla con los cofres cargados, con bala de boca y los botafuegos con la cuerdamecha encendida.
La Ciudad de Monterrey, dicen los redactores de los Apuntes, "quedó convertida en un gran cementerio. Los cadáveres insepultos, los animales muertos y corrompidos, la soledad en las calles". Los enemigos bendijeron la suspensión de hostilidades porque carecían de víveres. El Ejército Mexicano se retiró a Saltillo. Ahí recibió órdenes de retirarse a San Luis Potosí, causando el desasosiego de esa población, que se sintió abandonada a su suerte. La falta de provisiones hizo penosa la retirada y sólo restos del Ejército del Norte llegaron a finales de octubre a su destino, adonde acababa de llegar el general Santa Anna para organizar la defensa. El gobierno federal no lograba solucionar el grave problema de conseguir dinero para la partida de Santa Anna y su ejército hacia San Luis, quien se vio abrumado ante la noticia de la caída de Monterrey. Finalmente, con dinero para ocho días, pudo partir. En San Luis convergieron de repente los cuatro mil hombres procedentes de Saltillo y los tres mil que llegaban con Santa Anna. La vida de la ciudad se alteró con la presencia de toda esa población flotante, a la que se sumó la llegada de contingentes de Jalisco, Michoacán, Guanajuato, Aguascalientes y el Distrito Federal.
Una de las primeras providencias de Santa Anna fue deponer y someter a juicio a Ampudia, quien se defendió acusando a sus subalternos. Pero, como siempre, las causas fueron sobreseídas y vindicados los acusados. Otra de sus decisiones fue ordenar al general Anastasio Parrodi que abandonara la defensa de Tampico, a pesar de las obras realizadas para llevarla a cabo. Ahí se dio otro empalme de órdenes contradictorias, pues al mismo tiempo el gobierno federal le instruía que entregara el mando al general Francisco Garay. A Parrodi lo invadieron las dudas, lo que decidió a Santa Anna a sustituirlo por el general José Urrea. Éste permaneció en la región, dedicado, según todas las fuentes, a un abierto contrabando. El abandonado puerto fue ocupado por el comodoro David Conner, quien había servido en la armada mexicana en los años veinte.
Como se esperaba que Taylor avanzara hacia San Luis, se inició la fortificación de la ciudad. Ésta afectó propiedades de habitantes empobrecidos que, resignados a perderlas por el bien de la Patria, colaboraron en su demolición. Mas lo urgente era entrenar, armar, vestir y disciplinar a las fuerzas, para lo que hacía falta dinero y tiempo. Santa Anna se dedicó a ello en cuerpo y alma, mientras los periódicos de la capital lo acusaban de disfrutar con sus soldados "de los placeres de Capua", en lugar de luchar. Olvidaban, señala Balbontín, que nuestros soldados siempre habían estado mal pagados, mal alimentados y mal vestidos.
Los veteranos del Ejército del Norte, por más de diez años en la frontera, habían combatido a indios "bárbaros" o texanos sin recibir otra cosa que "alcances" de su paga, y por tanto se habían visto forzados a trabajar para proporcionarse el sustento; no obstante, "acudían al toque de generala ya para combatir, ya para excursionar, sin más sueldo ni más raciones, que una bolsa con totopo que a cada uno se proporcionaba". Santa Anna lanzaba desesperadas solicitudes de fondos al vicepresidente Gómez Farías, pero no era fácil atenderlas, lo que agudizaba la irritación por los ataques de la prensa, en especial del periódico satírico Don Simplicio. De esa manera, Santa Anna y sus hombres desesperaban por marchar.
El 11 de enero de 1847, el Congreso aprobó una iniciativa del gobierno que le concedía facultades para rematar bienes del clero para procurarse hasta 15 millones de pesos. La medida era ineficaz y sólo provocó protestas de algunas autoridades eclesiásticas y la decisión del grupo moderado de concentrarse en eliminar a Farías, como condición necesaria para organizar la defensa. En un acto incomprensible, los moderados, con apoyo de algunos batallones de voluntarios de clases adineradas a los que se apodó "polkos", se levantaron en armas el 26 de febrero.
En momento tan crítico llegaron las noticias de Mazatlán del pronunciamiento del general Ventura Mora por la dictadura de Santa Anna, que tuvo nefastas consecuencias, pues despertó los temores de estados como Jalisco, Zacatecas, Guanajuato, México, Querétaro y San Luis Potosí, de que el veracruzano atentara contra la Federación, y decidieron coligarse para su defensa. La coalición no llegó a consolidarse, pero estas sospechas también debilitaron la colaboración para la defensa.
Santa Anna, distanciado de Farías por su incapacidad para enviarle recursos, comprometió su crédito para adquirir algún dinero y decidió marchar al frente sin considerar el clima extremoso del invierno y que sus soldados no contaban con abrigo adecuado. Por otra parte, hubiera sido mejor dejar que Taylor cruzara las desérticas tierras entre Saltillo y San Luis, pues esta jornada al Ejército Mexicano le costaría dos mil hombres. Taylor había calculado que para hacerlo requería de veinte mil, pero Washington había optado por concentrar a sus elementos en la ruta de Veracruz a México y no le dio más hombres que los de las fuerzas de John Wool, quien se les unió en noviembre, al tiempo que enviaba tropas para consolidar la ocupación de Tampico.
El ejército de Santa Anna partió el 28 de enero, dejando atrás una ciudad sumida en la incertidumbre, después de haber hecho grandes sacrificios para abastecerlo. Mientras Taylor ocupaba grandes áreas de Tamaulipas para comunicar Monterrey con Tampico, el 21 de febrero Santa Anna y sus tropas llegaban a Aguanueva e intentaban cortarle el camino hacia Saltillo para privarlo de provisiones. Mas el intento fracasó y se vio obligado a presentar batalla en el campo de la Angostura. Taylor, después de un estudio cuidadoso del terreno, se situó en la Hacienda de Buenavista, que le daba una posición ventajosa.
La Batalla de la Angostura fue encarnizada durante los días 22 y 23 de febrero. Según Balbontín, Santa Anna, para ganar tiempo, envió al inspector de Sanidad, Pedro Vanderlinden, a pedir la rendición de Taylor. Vanderlinden quiso convencerlo, asegurándole que estaba rodeado por veinte mil hombres; esto dio lugar a la afirmación del general norteamericano de haber vencido a tantos hombres, lo que le haría famoso.
El resultado del primer día fue indeciso. Taylor ordenó la suspensión de hostilidades ante una lluvia pertinaz y el intenso frío. Para los mexicanos, casi sin alimentos y con la prohibición de encender fuegos, la noche fue interminable. A pesar de las grandes bajas que producía la superioridad de la artillería norteamericana, las tropas mexicanas presentaron una resistencia cerrada y tres veces obligaron a los enemigos a retirarse. Según los comentaristas, pudo convertirse en victoria, pero la noche del 23 Santa Anna, después de dar muchas muestras de valor, ordenó la retirada por la falta de agua y de víveres. Según se dice, Taylor vio con enorme alivio, al amanecer, que las tropas mexicanas habían desaparecido, y ni siquiera trató de perseguirlas. Las pérdidas mexicanas fueron considerables y los heridos quedaron regados en el campo de batalla, lo que causó deserciones y desmoralización.
La llegada de los restos del Ejército a San Luis aumentó el temor de los habitantes. Las noticias que esperaban a Santa Anna eran angustiantes: la conquista de California se había consolidado y, mientras en la capital puros y moderados se enfrentaban, el general Winfield Scott amenazaba al puerto de Veracruz. El general determinó partir al centro, con un mínimo de descanso para las fuerzas que lo acompañarían.
Después de un gran recibimiento en Querétaro, apresuró su marcha hacia la Villa de Guadalupe, adonde llegó el 21 de marzo, asumiendo la Presidencia para dirimir las disputas partidistas. Se empeñó en neutralizar tanto a puros como a polkos; decretó que celebraría "convenios con las personas y corporaciones" para proporcionarse 20 millones de pesos. Derogó también el decreto del 11 de enero, a cambio de un nuevo préstamo de la Iglesia de 150 mil pesos. La Iglesia, por otra parte, continuó garantizando las libranzas gubernamentales con sus bienes, que por desgracia produjeron escasos fondos al gobierno, pues la avaricia de los usureros hizo que se incrementara el valor del dinero, lo que produjo enriquecimientos increíbles.
La oposición a Farías era tan general que los moderados lograron que el Congreso decretara la supresión de la vicepresidencia, entre las reformas que se le hicieron a la Constitución en mayo. Al mismo tiempo, los diputados eligieron Presidente interino al general Pedro María Anaya, pues el 2 de abril Santa Anna partió hacia Veracruz.
